Nature 新作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病应用领域最重要十分困难年度谈及为我们呈现了在过去的 2018 年中的所赢取的最重要十分困难，在这些文章中的，该应用领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项最重要十分困难，概述了它们的临床影响，以及对当前和未来学术研究的影响。

该年度谈及的网站发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响突变 IF：15.661）上，小编将带您充满著风湿病应用领域最前沿十分困难的精彩内容。

1-心肌梗死的防范和用药

2018 年，心肌梗死猝死的用药赢取了重大十分困难，成现了一种重新由护士主导的降低血浆锌的管理法则，并有事实表明别嘌呤醇也许比非布司他具有能够的心肾脏兼容性。

最重要十分困难：

以护士为主导的护理可以改善心肌梗死症状的治果，而且具有开发成本实效 1

非布司他在心肌梗死和哮喘症状中的应谨慎适用 2

IL-1β诱导剂丹尼斯单外用可以防范心肌梗死猝死而不改变血浆锌水平 3

心肌梗死的管理建议

A

推荐意见

1

医疗保健人员需获取医疗保健之外个人信息，做好症状基础教育工作

医疗保健人员适用风湿病学时会血浆锌建议透过达标用药，进而获取有效的心肌梗死管理

解决症状对营养不良的说法，并向他们获取有关心肌梗死的若无理性质、缘故、关联、后果和用药方案的个人信息

2

分析心肌梗死的严重影响高度和并发症

心肌梗死的严重影响高度可以通过心肌梗死石板的实际上或影像学上的侵蚀来分析

对心肌梗死、糖尿病、慢性肿瘤营养不良、哮喘、肥胖等共病应透过筛查和恰当用药

3

预设血浆锌浓度的远距离

一般症状 6u2009mg/dl

心肌梗死石板心肌梗死、侵蚀性心肌梗死症状 5 mg/dl

4

开始降锌用药

根据实际上的并发症选择降低锌用药和接续用药的浓度

适用别嘌呤醇作为一线用药

非布司他用药同时实际上哮喘的症状必需谨慎

确保症状对也许在开始降低锌用药期间长时间发生的心肌梗死猝死有防范措施，有防范心肌梗死猝死的行动计划

5

监测血浆锌和滴定锌用药以最终远距离

每月监测血浆锌，直到最终远距离

长时间的随访症状也许最大限度坚持用药

确保降锌用药合理

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞时会降解是 RA 潜在的靶向用药唯一可

长期以来细胞时会降解一直是生若无学的最前沿，但在过去的十年中的，我们逐渐认识到细胞时会生若无光子学在抑制游离时会新功能多方面的重要性。2018 年的程序学术研究已经重申细胞时会降解是类风湿关节炎的潜在用药衍人类。

如何通过新陈降解来调控炎症的呢？前面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中的细胞时会降解抑制基质和游离时会的炎症过程，如下图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节成纤维细胞时会十分相似滑上皮细胞细胞时会的侵袭性。通过琥珀酸蛋白 GPR91 转化的琥珀酸诱导游离时会的肾脏降解，通过低氧诱导突变 1α(HIF1α) 抑制肾脏内皮生长突变 (VEGF) 降解。ACS吞噬细胞时会中的灭活细胞内裂解酶还原酶 3β(GSK3β) 造成了糖酵解和氧化物真核细胞增加，活性氧降解增加，真核细胞上皮细胞电位增加，真核细胞之外上皮细胞的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要十分困难：

成纤维细胞时会十分相似滑上皮细胞细胞时会超糖酵解，传达大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭表现型；绕过 HK2 是一种重新用药策略 1

通过琥珀酸蛋白 GPR91 所含的琥珀酸诱导游离时会的肾脏降解表现型，通过低氧诱导突变 1α抑制肾脏内皮生长突变黏液，造成了迁移、侵袭和肾脏萌发增加 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉营养不良中的，细胞内裂解酶还原酶 3β唯一可抑制依赖于内质网到真核细胞转运锌，吞噬细胞时会的降解活动增加 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序中的微生若无组的依赖性

种持续性性营养不良（SLE）是多器官自身特异性营养不良的展现出，它是由宿主布署唯一可的过分活化和对最基本的生命都由部分的特异性识别招致。在 2018 年，排泄特异性和候选病原体的新功能障碍扩张视作 SLE 病症程序中的最最前沿的最重要十分困难。

最重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和种持续性性营养不良 (SLE) 症状亚群中的，病原体从小肠转移到肝脏，也许马达干扰素之外基因的传达和自身外用体的产生 1

对RNA Ro60 的更早酵母菌共栖同源若无透过特异性叫停，可使易感个体产生心理自身特异性和营养不良之外的自身特异性 2

与干燥综合征症状相似，SLE 症状排泄芽孢生态系统一般而言；相比之下，这组症状的口腔芽孢都由有很大关联 3

前面是也许招致 SLE 病症的细菌感染生若无程序示意图：在健康人群中的，排泄隔断完好，由多种若无种都由的排泄芽孢属于动态最大限度状态。发生引人注意的种持续性性营养不良 (SLE) 也许与排泄芽孢生态系统一般而言和排泄隔断损害有关，从而造成了许多不同的芽孢之外的特异性新功能障碍。酵母菌转移到引流淋巴结和肝脏可造成了磺酸烃蛋白 (AhR) 种系统的应答、I 型干扰素 (IFN) 之外基因的传达增加以及自身外用体的产生。早期排泄定植逐步形成 B 细胞时会库，并且最大限度微生若无群若无种的最大限度和对涉及自身特异性病症衍人类的人类自身外用原的酵母菌直向同源若无的敏感性。暴露于酵母菌直系同源若无可以引发自身外用体（例如核糖核酶 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 诱导剂来优化用药

Wnt 频著者传递个人信息唯一可是目前用于血栓形成的裂解降解制剂的远距离。2018 年的学术研究揭示了越来越多关于内源性操控 Wnt 之外频著者传递个人信息的个人信息，包括天然 Wnt 诱导程序和重新裂解降解频著者渠道，可以用来克服当前用药带来的下一场。

最重要十分困难：

内源性 Wnt 诱导剂在骨中的的上调，这也许是外用硬化酶制剂的裂解降解依赖性的跨平台期缘故，也也许是外用 Dickkopf 之外酶 1 制剂的有限解热的缘故 1-2

Wnt1 频著者渠道也许是一种重新低密度脂酶蛋白之外酶 5 (LRP5) 独立的裂解降解唯一可 3

之前认为鞘氨醇-1-磷酸酯是氨酸突变，现在也许是外用转化用药的衍人类 4

针对经典 Wnt 频著者传递个人信息的制剂带来的下一场有很多：针对低密度脂酶蛋白之外酶 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 频著者转导 (Wnt/LRP5 频著者转导) 的外用硬化剂用药的初始浓度虽然是裂解降解的，而时会引发天然 Wnt 诱导剂的上调，并在后续相同浓度的用药中的被转换成。随着时间的发生变化，这种上调诱导了用药的裂解降解依赖性，造成了「用药跨平台」。2018 年确认了包括 Wnt 频著者转导和鞘氨醇-1-磷酸酯频著者唯一可在内的裂解（或半裂解）频著者唯一可。这些唯一可有否受到天然 Wnt 诱导剂上调的限制尚不清楚。收复 Wnt 诱导剂上调的其他法则是绕过多种诱导剂或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 诱导剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）诱导剂（jakinibs）通过大量特异性靶向下游频著者传递个人信息，可有效用药自身特异性性营养不良和风湿性营养不良。现在已经研发成重新 JAK 诱导剂，可以软性诱导个体 JAK 细胞时会唯一可，占有越来越窄特异性著者，但这些诱导剂与这两项药若无相比如何？

最重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性诱导剂，在银屑病关节炎的用药中的特别是在，且没有意想不到的兼容性缘故 1

非甾体类外用炎药拒绝接受的强直性脊柱炎症状转用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期的测试断言软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的必要性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇